Fisiopatologia das doenças falciformes

A anemia falciforme, doença genética que levou ao conceito de “doença molecular” (14), é caracterizada por anemia hemolítica crônica e fenômenos vaso exclusivos que levam a crises dolorosas agudas e à lesão tecidual e orgânica crônica e progressiva.
É causada pela substituição de adenina por timina (GAG->GTG), codificando valina ao invés de ácido glutâmico, na posição 6 da cadeia da -globina, com produção de hemoglobina S (HbS). Esta pequena modificação estrutural é responsável por profundas alterações nas propriedades físico-químicas da molécula da hemoglobina no estado desoxigenado. Estas alterações culminam com um evento conhecido como falcização, que é a mudança da forma normal da hemácia para a forma de foice, resultando em alterações da reologia dos
glóbulos vermelhos e da membrana eritrocitária.

O processo primário deste evento é a polimerização ou gelificação da desoxiHbS. Sob desoxigenação, devido à presença da valina na posição 6, estabelecem-se contatos intermoleculares que seriam impossíveis na hemoglobina normal. Estes contatos dão origem a um pequeno agregado de hemoglobina polimerizada. A polimerização progride, com adição de moléculas sucessivas de HbS à medida que a porcentagem de saturação de oxigênio da hemoglobina diminui. Os agregados maiores se alinham em fibras paralelas, formando um
gel de cristais líquidos chamados tactóides (1,2).

A falcização dos eritrócitos ocorre pela polimerização reversível da HbS dentro da célula, sob condições de desoxigenação. Sob completa desoxigenação formam-se células em forma de foice, clássicas da anemia falciforme. Sob desoxigenação parcial podem existir pequenas quantidades de polímeros sem anormalidades morfológicas visíveis. A quantidade de polímeros aumenta progressivamente com a desoxigenação, até que as células vermelhas assumem a forma de foice (7). 
Este fenômeno é reversível com a oxigenação, desde que a membrana da célula não esteja definitivamente alterada. Quando isto ocorre formam-se os eritrócitos irreversivelmente falcizados, que permanecem deformados independentemente do estado da HbS intracelular (5).

As propriedades reológicas das células falciformes são determinadas pela extensão da polimerização da HbS (9,12). Os polímeros, por serem viscosos, diminuem a deformabilidade dos eritrócitos, diminuindo o seu trânsito através da microcirculação.
Vários fatores influenciam o grau de polimerização da desoxiHbS nas células vermelhas: a porcentagem de HbS intracelular, o grau de desidratação celular, a concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM), o tempo de trânsito dos glóbulos vermelhos na microcirculação, a composição das hemoglobinas dentro das células (% de HbS e % de Hb não-S), o pH, entre outros (1,2,13).

Em geral, quanto maior a quantidade de HbS, mais grave é a doença. Os pacientes homozigóticos para HbS têm quadro clínico, em geral, mais grave do que os pacientes com hemoglobinopatia SC, SD, SOarab, etc. A associação com persistência hereditária de hemoglobina fetal confere melhor prognóstico à doença.

A desidratação celular aumenta a concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM), facilitando a falcização, por aumentar a possibilidade de contato entre as moléculas de HbS. A associação entre HbS e talassemia, que tende a reduzir a CHCM, pode associar-se a quadros clínicos menos graves, em alguns casos.
O espaço de tempo durante o qual a HbS permanece desoxigenada também é importante. A polimerização aumenta com qualquer aumento do tempo de trânsito dos eritrócitos através da microcirculação(1,2,13). Assim, existe maior tendência à falcização nos locais do organismo onde a circulação, através dos sinusóides, é lenta, como acontece por exemplo no baço.

A presença de outras hemoglobinas dentro da célula influencia a falcização porque exerce um efeito de diluição, diminuindo a oportunidade de contato entre as moléculas de desoxiHbS. A influência sobre a polimerização da HbS varia com o tipo de hemoglobina não-S que está presente dentro da célula (13). A hemoglobina que menos participa do polímero é a hemoglobina fetal. Quanto maior é a porcentagem de hemoglobina fetal, menor é a polimerização da HbS. Clinicamente, níveis elevados de hemoglobina fetal associam-se à menor gravidade da doença.


A acidose, por sua vez, diminui a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio, aumentando a polimerização, através do aumento da quantidade de desoxiHbS dentro da célula.
Além do distúrbio na deformabilidade celular, que altera as propriedades de fluxo das células vermelhas na microcirculação, a polimerização da HbS causa também alterações na membrana celular. Após repetidos episódios de falcização e desfalcização, as células falciformes tendem a perder K+ e água, tornando-se desidratadas. Isto resulta em aumento da concentração da hemoglobina corpuscular média (CHCM) com provável aumento na
polimerização. A membrana da célula vermelha torna-se alterada, assumindo uma conformação rígida e anormal, constituindo as células irreversívelmente
falcizadas (5).

Como resultado da polimerização da HbS, do aumento da CHCM e das alterações de membrana, os eritrócitos são sequestrados e prematuramente destruídos pelo sistema monocítico fagocitário. A destruição aumentada de eritrócitos, levando à anemia hemolítica crônica, é uma manifestação clínica importante das doenças falciformes. A ausência de anemia ao nascimento e seu início, acompanhando a queda de hemoglobina fetal pós-natal e a síntese de HbS, indicam que a falcização é necessária para a indução das anormalidades
celulares responsáveis pela destruição dos glóbulos vermelhos. A acentuada variação nos graus de anemia entre os pacientes e, às vezes no mesmo paciente ao longo do tempo, sugere que múltiplos mecanismos estão envolvidos na remoção das hemácias da circulação.

A redução dos valores da hemoglobina e do hematócrito, associada ao aumento do número de reticulócitos e à diminuição da vida média dos eritrócitos, são alterações presentes nas anemias hemolíticas e estão presentes nas doenças falciformes. Outras alterações laboratoriais indicativas de hemólise aumentada também ocorrem: aumento de bilirrubina indireta, aumento de desidrogenase lática e diminuição da haptoglobina.

A hemólise ocorre por destruição extravascular e intravascular dos eritrócitos. A contribuição precisa de cada mecanismo ainda não está bem estabelecida. O mecanismo dominante é a hemólise extravascular, que decorre do reconhecimento e fagocitose das células vermelhas que sofreram falcização e/ou lesão oxidação-induzida da membrana celular. A hemólise intravascular, estimada em um terço da hemólise total, provavelmente decorre da lise dos eritrócitos falciformes complemento-induzida e da fragmentação celular (3,6).

A falcização tem um papel fundamental na indução das anormalidades celulares responsáveis tanto pela hemólise intravascular quanto pela extravascular. Existe forte correlação entre a porcentagem de células irreversivelmente falcizadas, que constituem uma subpopulação de células densas, desidratadas e a taxa de hemólise (11). As evidências de que a população de células densas exibe níveis aumentados de imunoglobulinas ligadas à superfície, levando ao seu reconhecimento pelos monócitos e macrófagos e de que estas células são mais sensíveis à lise pelo complemento e fragmentação mecânica, dá suporte à hipótese, de que esta subpopulação de glóbulos vermelhos exerce um papel chave na hemólise da anemia falciforme (3,4,15) .

Estes são os eventos que constituem a base para o encurtamento da vida média dos eritrócitos, com conseqüente anemia hemolítica, e para a oclusão da microcirculação com isquemia e eventual infarto tecidual, que resulta em lesão orgânica crônica e em crises dolorosas agudas, manifestações mais típicas das doenças falciformes.



Bibliografia:

1- EATON WA, HOFRICHTER J. Hemoglobin S gelation and sickle cell disease. Blood, v. 70, p. 1245-1266, 1987.

2- EATON WA, HOFRICHTER J. Sickle cell hemoglobin polimerization. Advances in Protein Chemistry, v. 40, p. 263-269, 1990.

3- GALILI U, CLARK MR, SHOEHT SB. Excessive binding of natural anti-alpha galactosyl immunoglobulin G to sickle cell erythrocytes may contribute to extravascular destruction. J Clin Invest, v.77, p. 27-33,1986.

4- GREEN GA. Autologous IgM, IgA and complement binding to sickle erythrocytes in vivo. Evidence for existence of dense sickle cells subsets. Blood, v. 82, p. 985-992, 1993.

5- HEBBEL RP. Beyond hemoglobin polimerization the red blood cell membrane and sickle disease pathophysiology. Blood, v.77, p. 214- 237, 1991.

6- HEBBEL RP, MILLER WJ. Phagocytosis of sickle erythrocytes: immunologic and oxidative determinants of hemolytic anemia. Blood , v. 64, p. 733-739, 1984.

7- HORIUCHI K, BALLAS SK, ASAKURA T. The effect of deoxygenation rate on the formation of irreversibly sickled cells. Blood, v. 71, p. 46-51, 1988.

8- INGRAM VM. A specific chemical difference between the globins of normal human and sickle-cell hemoglobin. Nature, v. 178, p. 792-794, 1956.

9- MACKIE LH, HOCHMUTH RM. The influence of oxygen tension, temperature and hemoglobin concentration on the rheologic properties of sickle erythrocytes. Blood, v. 76, p. 1246-1261, 1990.

10- MAROTTA CA, WILSON JT, FORGET BG, WEISSMAN SM. Human b-globin messenger RNA. J Biol Chem, v. 252, p. 5040-5051.

11. MCCURDY PR, SHERMAN AS. Irreversibly sickled cells and red cell survival in sickle cell anemia: a study with both DF32P and 51Cr. Amer J Med, v. 64, p. 253-260, 1978.

12- MOHANDAS N, EVANS E. Rheological and adherence properties of sickle cells. Potencial contribution to hematologic manifestations of the disease. Ann NY Acad Sci, v. 565, p. 327-337, 1989.

13- NOGUCHI CT. Polymerization in erythrocytes containing S and non-S hemoglobins. Biophys J, v. 45, p. 1154-1158, 1984.

14- PAULING L, ITANO HA, SINGER SL, WELLS IC. Sickle-cell anemia, a molecular disease. Science, v. 110, p. 543-548, 1949.

15- TEST ST, KLEMAN K, LUBIN B. Characterization of the complement sensitivity of density-fractionated sickle cells. Blood v. 78(suppl1), p. 202a, 1991.

fonte: Manul de diagnósticos e tratamentos de anemia Falciformes

Síndrome do X Frágil

A Síndrome do X frágil (também conhecida como síndrome de Martin & Bell) é a causa herdada mais comum de atraso mental, e é também a causa conhecida mais comum do autismo. É uma doença causada por mutação genética encontrada em um de cada 2.000 homens e um em cada 4.000 mulheres. 

Quadro Clínico


A síndrome do cromossomo X frágil (SXF) é a forma mais freqüente de deficiência mental herdada, afetando homens e mulheres. O comprometimento mental dos afetados pela SXF é variável. Entre os homens, a deficiência mental é geralmente moderada a grave. Já nas mulheres afetadas, predominam a deficiência leve ou a inteligência limítrofe. O atraso na aquisição da fala e a hiperatividade ão, em geral, os primeiros sinais notados . A fala é repetitiva, com alterações de ritmo e fluência, observando-se também problemas de articulação. Algumas características do autismo são também freqüentes: o contato pelo olhar e pelo tato é evitado, ocorrem movimentos estereotipados das mãos e mordidas no dorso das mãos que chegam a provocar calosidades. Entre as mulheres afetadas, essas características são menos marcantes, mas não são raras a timidez e a ansiedade no contato social. Outros sinais clínicos incluem face alongada, frontal alto e proeminente, cristas supra-orbitais salientes, hipoplasia da porção mediana da face, orelhas grandes e em abano e queixo proeminente; são sinais de comprometimento do tecido conjuntivo: hipoplasia da cartilagem auricular. pés planos, hiperextensibilidade das articulações, pele frouxa. A macrorquidia está presente em 80% dos adultos.

A SXF é causada por mutação no gene FMR1, localizado no cromossomo X. A mutação leva à deficiência da proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). Os homens que possuem a mutação apresentam quadro clínico mais grave do que as mulheres, pois estas, por terem dois cromossomos X, possuem, além do gene mutado, também o gene normal e podem mesmo não apresentar deficiência mental.


O gene FMR1 apresenta, em sua porção 5’ não traduzida (região reguladora), uma repetição de trincas de nucleotídios (CGG)n, cujo número varia de 6 a 55 nas pessoas normais da população. Nos afetados pela SXF, o número destas repetições (CGG)n é superior a 200, constituindo a mutação completa. Quando o número de trincas de nucleotídeos da repetição (CGG)n está entre 55 e 200, tem-se a pré-mutação. A pré-mutação produz a proteína e não é causa de deficiência mental.

A SXF é sempre herdada e a mãe dos afetados é a portadora do gene FMR1 alterado. A mãe dos afetados pode ser portadora de mutação completa e transmiti-la a seus filhos e filhas. Na maioria das vezes, entretanto, as mães dos afetados são portadoras de pré-mutação que pode ser transmitida para a prole como pré-mutação ou sofrer expansão da repetição (CGG)n, atingindo o número de trincas da mutação completa. As portadoras do gene FMR1 alterado têm um gene normal no outro cromossomo X e podem, assim, ter filhos e filhas sem mutação ou pré-mutação.


Quando o homem é portador de pré-mutação, sempre transmite o gene alterado como pré-mutação. Como o pai transmite o cromossomo X para suas filhas e o cromossomo Y para seus filhos, todas as filhas de um homem portador de pré-mutação herdam a pré-mutação. Essas meninas nunca são afetadas pela SXF, mas as crianças que elas venham a ter podem apresentar a síndrome.

Fonte: genoma.ib.usp.br

Poluição Genética

Os genes introduzidos em plantas e animais através da engenharia genética podem ser 

transferidos para outras espécies. Estudos mostraram que os genes de canola transgê-

nica poderiam se espalhar rapidamente entre seus parentes (fracos e fortes). Estes genes, que foram geneticamente modificados para terem resistência ao glifosato - um herbicida bastante utilizado - cruzaram com espécies mais fracas após duas gerações

Pesquisas na Alemanha mostraram que o gene de resistência ao glifosato pode ser 

transferido para plantações comuns que estão até 200 metros distantes de cultivos 

transgênicos

Organismos antes cultivados para serem usados na alimentação estão sendo modificados para produzirem produtos farmacêuticos e químicos. Essas plantas modificadas poderiam fazer uma polinização cruzada  com espécies semelhantes e, deste modo, contaminar plantas utilizadas exclusivamente  na alimentação

Muitas espécies de peixes transgênicos estão sendo testadas por criadores de peixes. O 

gene de hormônio de crescimento foi introduzido para promover níveis elevados de desenvolvimento. Alguns salmões cresceram até 5 vezes mais que seu semelhante normal 

em apenas um ano.

.Em algumas partes da Noruega, peixes transgênicos escaparam 

do criadouro e hoje são encontrados na proporção de 1 para cada 5 peixes nativos

A engenharia genética criou mosquitos e outras espécies de insetos para vários propósitos. 

A comercialização destes organismos introduziria novas espécies no meio ambiente, o que pode ser desastroso já que estas criaturas se reproduzem rapidamente e viajam longas distâncias, podendo, assim, causar desequilíbrios nos ecossistemas. 

Uma empresa chamada Biotechina International desenvolveu plantações experimentais 

de soja em 1989 que incluíam uma camada de sementes contendo microorganismos 

transgênicos, numa tentativa de aumentar a fixação de nitrogênio no solo. No fim da estação, as plantas e sementes foram incineradas e os campos foram arados para um novo cultivo ser plantado. O monitoramento subsequente mostrou que os microorganismos 

transgênicos se espalharam por mais de quatro acres e estavam competindo com microorganismos já existentes no solo

Experimentos de laboratório em 1998 demostraram que a transferência genética poderia 

ocorrer entre o açúcar de beterraba transgênico e uma bactéria do solo chamada Acenitobacter.

Em teoria, qualquer inseto, pássaro ou outro animal poderia pegar esta bacté-

ria do solo e levar para outro local

Uma vez solto, este novo organismo produzido pela engenharia genética seria  capaz de 
interagir com outras formas de vida, reproduzir-se, transferir suas características para 
outras espécies e sofrer mutações, entre outras conseqüências o meio ambiente. Uma 
vez introduzidos no meio ambiente, dificilmente estes organismos transgênicos poderão 
ser recolhidos novamente. Portanto, qualquer erro ou consequência indesejável pode 
então ser repassados para gerações futuras.

Bibliografia 


Frello S. Hansen K.R.,  Jensen J. Joergensen  R. B. (1995): Inheritance of Rapeseed (Brassica Napus) Specific RAPD Markers and a Transgene in the Cross B. juncea x (B.juncea x B. napus). Theor. Appl. Genet. 91: 236-241. 

Gene Watch Repport, “Genetically Engineered Oilseed Rape: Agricultural Saviour or New Form of Pollution? Gene Watch Briefing Number 2, May 1998. 

Steinbrecher R. Ho M. (1996), Fatal Flaws in Food Safety Assessment: Critique of the joint FAO/WHO Biotechnology and Food Safety Report, 3.2. 

Mackenzie D. (1996) Altered Salmon grow by leaps and bounds, New Scientists, 6 January 1996. 

Mackenzie D. (1996)  Can we make supersamon safe? New Scientists, 27 January1996,  p. 14-15 

APHIS (1996) Field trial of a transgenic arthropod, Metaseilulus occidentalis (Acari: Phytoseiidae) Field Trial Report. 

US National Biotechnology Impacts Assessment Programme Newsletter (1991) The Case of Competitive Rhizobia, 
March 1991.

Em: http://www.greenpeace.org.br/transgenicos/pdf/impactos_ambientais.pdf

Hemagioma

O hemangioma representa as lesões vasculares. Também chamado de tumor vascular (benigno) ou anomalia vascular, é conhecido no meio científico como angiodisplasia.

Pode se desenvolver em diversas regiões do corpo e envolver os sistemas venoso, arterial ou linfático. É o tumor mais comum na infância e pode ser classificado da seguinte forma:
HEMANGIOMA PLANO: é caracterizado por manchas vinhosas localizadas na pele e mucosas. São malformações do tecido vascular que estão presentes desde o nascimento e a ausência de regressão faz com que permaneçam por toda a vida. Podem ser lesões superficiais ou profundas.

HEMANGIOMA TUMORAL: cresce abruptamente no primeiro mês de vida, podendo interferir no desenvolvimento da criança. São lesões proliferativas que podem diminuir lentamente ao longo dos anos. Este tipo de hemangioma requer tratamento durante o crescimento da lesão, evitando complicações na primeira infância.

***Pesquisas revelam que mais de 60% dos hemangiomas estão localizados na região de cabeça e pescoço, comprometendo o desenvolvimento dessa região. Mais de 40% dos hemangiomas são proliferativos.

texto retirado: do site Associação Abraphael http://www.abraphel.org.br/inicio.php?abraphel=hemangioma. 

Distrofia Muscular

Distrofia Muscular

A Distrofia Muscular Progressiva (DMP) engloba um grupo de doenças genéticas, que se  caracterizam por uma degeneração progressiva do tecido muscular.

Até o presente momento tem-se o conhecimento de mais de trinta formas diferentes de DMPs, algumas mais benignas e outras mais graves, que podem atingir crianças e adultos de ambos os sexos. Todas atacam a musculatura, mas os músculos atingidos podem ser diferentes de acordo com o tipo de DMP.

Esta página destina-se a difundir informações sobre distrofia muscular, inclusive com as últimas novidades em pesquisa (internacional e nacional).

Destina-se a pais, portadores e amigos de portadores, profissionais de saúde e estudantes que desejem conhecer ou aprender mais sobre este grupo de doenças.

Quem tiver alguma informação relevante que queira incluir neste site entre em contato. 

Distrofia Muscular de Duchenne 

Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é a forma mais comum da doença. A incidência aproximada é de 1 para cada 3500 nascimentos masculinos.

DMD ocorre por um defeito localizado no cromossomo X. O gene da DMD localiza-se no braço curto do cromossomo X.

O homem que apresenta um gene defeituoso irá desenvolver a doença visto que ele tem um cromossomo X e um Y. A mulher por ter dois cromossomos X, estará protegida da doença mesmo que um dos seus cromossomos tenha uma mutação, sendo ela portadora; este gene defeituoso poderá ser transmitido pela mulher aos seus filhos do sexo masculino, que desenvolverão a doença, ou as suas filhas que poderão ser portadoras.

Em 2/3 dos casos a mutação é adquirida da mãe e em 1/3 a mutação ocorre no próprio menino afetado.

O gene responsável pela DMD foi clonado em 1986 e identificada a proteína que ele produz, a distrofina, cuja ausência acarreta as alterações musculares. O gene é muito grande e estudos tem identificado uma parte dele que é funcionalmente capaz de produzir distrofina. Em 65% ocorre perda de uma parte do DNA (deleção), em 5% duplicação do gene e em 30% dos casos mutação de ponto.

Distrofia Muscular Becker

Distrofia Muscular tipo Becker (DMB) afeta, como a de Duchenne (DMD), indivíduos do sexo masculino, com herança ligada ao cromossomo X. A incidência é de 1 indivíduo doente para cada 30000 nascimentos masculinos.

Os indivíduos portadores de DMB apresentam uma grande heterogeneidade de comprometimento muscular, havendo alguns pacientes com sintomas muito leves. Os sintomas e sinais são semelhantes aos da DMD, com início mais tardio e evolução clínica mais lenta.

Pacientes com DMB transmitem o cromossomo afetado para suas filhas que não serão afetadas mas poderão transmitir a doença para seus filhos do sexo masculino. Os filhos do sexo masculino não receberão o cromossomo afetado, não sendo portadores e nem transmitindo a doença.

As etapas para o diagnóstico seguem os procedimentos usados em DMD.